Імунодефіцити та COVID-19: діагностика і тактика ведення пацієнтів

У цій статті Ви отримаєте відповіді на багато принципових питань, що стосуються чинників, які визначають важкість і наслідки коронавірусної інфекції, спричиненої SARS-CoV-2:

Як впливають передіснуючі первинні імунодефіцити на коронавірусну хворобу?
Як впливають передіснуючі вторинні імунодефіцити на коронавірусну хворобу?
Чи впливає коронавірусна інфекція на перебіг передіснуючих первинного і вторинного імунодефіцитів?
Чи викликає SARS-CoV-2 пара- та постінфекційний вторинний імунодефіцит?
Чи є імунодефіцит позитивним або негативним прогностичним чинником при коронавірусній хворобі?

Під час пандемії, спричиненої коронавірусом SARS-CoV-2, переважно розглядаються питання, які стосуються властивостей коронавірусу, а саме його контагіозності та вірулентності. Але в патогенезі коронавірусної хвороби 2019 (англ. coronavirus disease 2019, офіційна скорочена назва — COVID-19) та її наслідках важливу роль відіграють не тільки властивості мікроорганізму, але й імунорезистентність самого макроорганізму.

Імунодефіцити — це «експериментальні майданчики» природи, які демонструють, як перебігатиме інфекція, якщо організм імуноскомпроментований. За походженням імунодефіцитні хвороби можна розділити на первинні (генотипові), які зумовлені успадкованими або набутими генетичними аномаліями, і вторинні (фенотипові), при яких немає причинних порушень у геномі.

У систематичному огляді «Первинний імунодефіцит при пандемії COVID-19: це чинник предиспозиції чи захисний чинник?», опублікованому в грудневому номері журналу «The American Journal of the Medical Sciences» 2020 року, розглядається концептуальне питання щодо значущості первинних імунодефіцитів (ПІД) при COVID-19. На перший погляд здається, що імунодефіцити призводять до зниження імунорезистентності, що теоретично може створити сприятливі умови для вірусної репродукції і важчого перебігу COVID-19. Однак різні імунні чинники відіграють неоднакову роль у захисті від коронавірусу (є першорядні, є другорядні). Деякі важкі ускладнення коронавірусної хвороби пов’язані не з прямою дією вірусу, а з гіперактивацією імунної системи, яка якраз може бути обмежена імунодефіцитом. Тому у хворого на імунодефіцит певних чинників, відповідальних за розвиток цитокінового шторму, може не розвинутися системна запальна реакція і COVID-19 може мати легший перебіг. Розглянемо доказову базу, щоб розібратися, імунодефіцит — це позитивний чи негативний предиктор при коронавірусній хворобі.

Як впливають передіснуючі первинні імунодефіцити на коронавірусну хворобу?

Результати дослідження перебігу коронавірусної інфекції у пацієнтів з первинними імунодефіцитами (Meyts I. et al., 2021), у якому брали участь 94 пацієнта з реєстру ПІД з різними формами захворювань імунної системи, які перехворіли COVID-19, показали, що в цій популяції коронавірусна інфекція мала легкий перебіг у 30 % випадків, тоді як у загальній популяції — у 90 %. Чинники ризику важкого перебігу та летального наслідку були аналогічними до таких у загальній популяції, окрім більшої смертності серед молодших пацієнтів.

У проспективному клінічному дослідженні Delavari S. et al. (2021) було показано, що пацієнти з різними формами ПІД хворіли на коронавірусну інфекцію лише в 1,23 рази частіше, ніж особи загальної популяції. Однак у хворих на ПІД спостерігалася в 10 разів більша летальність порівняно з особами загальної популяції.

Отже, передіснуючий ПІД — це негативний чинник, який обумовлює негативний прогноз при COVID-19. У тяжкості перебігу коронавірусної хвороби велике значення має стан імунної системи, а не лише властивості самого коронавірусу.

Вплив різних форм ПІД на важкість COVID-19

За даними дослідження Ameratunga R. et al. (2021) важкість коронавірусної інфекції зростала від некласифікованої гіпогаммаглобулінемії (HGUS; рівень тотального сироваткового IgG — 5–6 г/л) через загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД; CVID) з появою клітинного компоненту до комбінованого імунодефіциту з відтермінованим початком (LOCID), для якого характерний важкий клітинний дефіцит. Результати цього дослідження демонструють, що в імунному захисті від SARS-CoV-2 важливі як гуморальний, так і клітинний імунітет, але прерогатива належить останньому. Імунодефіцит клітинного генезу дає важчу клінічну картину і гірші наслідки при COVID-19, ніж дефіцит гуморального імунітету. Але в обох випадках зустрічається важкий перебіг, тому обидва компоненти імунітету важливі у контролі коронавірусної хвороби.

Вплив COVID-19 на первинні імунодефіцити

У низці зарубіжних наукових журналів були описані клінічні випадки перебігу COVID-19 у пацієнтів з ПІД, які свідчать про те, що SARS-CoV-2 може:

маніфестувати клінічно компенсований ПІД;
стимулювати чергове важке клінічне загострення ПІД, наприклад, природженого ангіоневротичного набряку;
стати безпосередньою причиною смерті пацієнта з ПІД.

Амбівалентність мінорних первинних імунодефіцитів при COVID-19

Крім описаних вище класичних (великих) ПІД виділяють ще мінорні (малі або селективні, або вибіркові) ПІД — випадки дефіциту тільки одного чинника імунітету з можливістю клінічної компенсації протягом певних періодів онтогенезу.

Вони зустрічаються досить часто (наприклад, первинний дефіцит маннозо-зв’язуючого лектину (МЗЛ) — у 5–10 % випадків) і тому впливають на перебіг COVID-19 у загальній популяції.

Вплив SARS-CoV-2 на перебіг мінорних ПІД має амбівалентний (роздвоєний) характер: з одного боку позитивний, а з іншого — негативний. Так, з одного боку, при вищезгаданому ПІД недостатній рівень МЗЛ, який бере участь у патологічному каскаді тромбозу, сприяє зниженню частоти цього грізного ускладнення при коронавірусній хворобі.

З іншого боку, цей ПІД призводить до подвійного зростання важких загрожуючих життю пневмоній і вдвічі збільшує потреби у госпіталізації та невідкладній допомозі таким хворим, що було показане у контрольованому дослідженні Speletas M. et al. (2021).

Вторинні імунодефіцити і COVІD-19

У дослідженні Peng X. et al. (2020) на прикладі СНІД ВІЛ-етіології була показана синергічна дія ВІЛ та SARS-CoV-2 на кількість СD4+ Т-хелперів у крові. У пацієнтів зі СНІДом поглиблюється дефіцит СD4+ Т-хелперів за рахунок додаткового впливу COVID-19, що сприяє розвиткові важких опортуністичних інфекцій, які можуть бути причиною смерті у таких хворих. Отже, SARS-CoV-2 призводить до поглиблення вторинних іммунодефіцитів (ВІД).

Вторинний імунодефіцит, спричинений COVID-19

Навіть у імунокомпетентних осіб SARS-CoV-2 може викликати ВІД. Систематичний огляд і метааналіз 13 досліджень за участю 2282 пацієнтів показав, що COVID-19 може індукувати вторинну лімфопенію, яка спостерігається як у гострий період захворювання, так і в деяких випадках — протягом 3-х місяців після його закінчення. Кількість лімфоцитів менше 1,5х10⁹/л збільшує втричі ризик важкої коронавірусної інфекції з дихальною недостатністю. Тому спричинений COVID-19 ВІД потрібно вчасно діагностувати та враховувати.

Проте не лише СD4+ Т-хелпери є мішенню SARS-CoV-2. За результатами дослідження Jing Y. et al. (2021) COVID-19 може призводити до різкого зменшення СD19+ В-лімфоцитів у крові пацієнтів шляхом порушення обміну речовин у цих імунокомпетентних клітинах. Цей гуморальний імунодефіцит іноді може доповнювати дефіцит СD4+ Т-хелперів, формуючи вторинний вірус-індукований комбінований імунодефіцит, що поглиблює імунну недостатність і прояви коронавірусної хвороби.

Дослідження Martin-Sanchez E. et al. (2021) 17 субпопуляцій лімфоцитів крові у 898 пацієнтів із COVID-19 за допомогою проточної цитофлуориметрії показало, що зменшення кількості СD19+ В-лімфоцитів і некласичних моноцитів у крові пацієнтів — це незалежні сильні прогностичні чинники летального наслідку при коронавірусній хворобі. Тому хворим на COVID-19 потрібно призначати імунограму, заздалегідь враховувати цей ризик і компенсувати його за потреби.

Вплив імунодефіцитів на перебіг COVID-19

Атиповий перебіг COVID-19 і можливість повторних інфекцій, спричинених ідентичним штамом вірусу, в пацієнтів із хворобою Брутона (Х-зчепленою агаммаглобулінемією) як моделлю важкого ПІД був описаний у вигляді:

переважного ураження печінки, а не легень і верхніх дихальних шляхів, через генералізацію інфекції за відсутності імуноглобулінів;
реінфекції тим самим штамом коронавірусу у зв’язку з тим, що при цьому імунодефіциті не формується імунна пам’ять, опосередкована антитілами.

Отже, на прикладі таких пацієнтів, у яких збережений рівень клітинного імунітету, можна зробити висновок, що гуморальний імунітет, обумовлений антитілами, також важливий у боротьбі з коронавірусною інфекцією.

Повторні епізоди коронавірусної хвороби, спричиненої ідентичним штамом вірусу, спостерігалися і при досить розповсюдженому первинному дефіциті МЗЛ (модель мінорного ПІД) у зв’язку з неналежною сероконверсією і як наслідком її — дефіцитом специфічних IgG до вірусу та відсутністю поствірусного гуморального адаптивного імунітету (імунної пам’яті). Це пояснює, чому в одних пацієнтів, які перехворіли COVID-19, формується гуморальний імунітет, обумовлений антитілами, а у інших — ні.

Значення імунодефіцитів COVID-19

У дослідженні Shields A. et al. (2021) за участю 100 пацієнтів із ПІД та 33 пацієнтів із симптомними ВІД з Великобританії були отримані такі результати:

у хворих на ПІД частота госпіталізацій — 53,3 %, смертність — 37,5 % випадків;
у пацієнтів із ВІД (унаслідок СНІДу, хронічної ниркової недостатності, після трансплантаціїї органів і тканин тощо) частота госпіталізацій — 75,8 %, смертність — 44 % випадків.

Отже, у хворих на імунодефіцити, як первинні, так і вторинні, відзначався значно вищий відсоток госпіталізації і смертності, ніж у загальній популяції, що свідчить про важливість імунітету в перебігу і прогнозі COVID-19.

Висновки

Як первинні, так і вторинні передіснуючі імунодефіцити загалом є негативними предикторами наслідку COVID-19.
У окремих пацієнтів можуть відзначатися парадоксальні позитивні ефекти імунодефіциту щодо перебігу СOVID-19, особливо мінорних форм хвороб імунної системи, однак вони не впливають на загальну негативну тенденцію.
Сам COVID-19 може бути причиною як модифікації перебігу передіснуючого імунодефіциту, так і розвитку вторинного пара- або постінфекційного вторинного ковідасоційованого імунодефіциту, що впливає на витривалість пацієнтів і розвиток імунозалежних ускладнень.
Необхідне ширше охоплення пацієнтів із COVID-19 імунологічним тестуванням для оптимізації оцінки їхньої важкості, прогнозування подальшого перебігу захворювання та покращання ефективності лікувальних втручань.